Safety Profile of Roxadustat in Anemic Patients: A Meta-Analysis of 21 RCTs

Objective: Roxadustat is an oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor used to treat anemia in patients with chronic kidney disease. We aimed to assess its safety and tolerability profile through a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs).
Methods: A systematic search of the Cochrane CENTRAL, Ovid Medline R, PubMed, and Web of Science databases was conducted up to January 1, 2025 was conducted. RCTs comparing roxadustat with control groups were included. Inverse-variance-weighted random-effects models were used. The primary outcome was the risk of any serious treatment-emergent adverse event (TEAE). Subgroup analyses were based on etiology, comparator, and prior erythropoiesis-stimulating agent (ESA) use.
Results: Twenty-one RCTs involving 11.686 patients were included. Roxadustat was not associated with a higher risk of any serious TEAE compared with placebo [risk ratio (RR) =1.37, 95% confidence interval (CI): 0.79-2.37] or with ESA (RR=1.05, 95% CI: 0.99-1.10). Similarly, cardiac serious adverse events (SAEs) did not differ significantly when compared with ESA (RR=1.11, 95% CI: 0.75-1.12) or placebo (RR=1.11, 95% CI: 0.92-1.35). Hyperkalemia incidence was significantly higher compared with placebo (RR=1.25, 95% CI: 1.02-1.53) but not compared with ESA (RR=1.03, 95% CI: 0.77-1.36). There were also no significant differences in the incidence of serious infections (RR=0.74, 95% CI: 0.21-2.59), azotemia (RR=0.96, 95% CI: 0.46-2.00), hypertension (RR=1.06, 95% CI: 0.93-1.21), or pneumonia (RR=0.96, 95% CI: 0.81-1.14) compared with ESA. Notably, withdrawal due to adverse events (RR=2.11, 95% CI: 1.59-2.79) was significantly higher compared with ESA. TEAEs leading to death were similar compared with ESA (RR=0.98, 95% CI: 0.85-1.13) but were increased compared with placebo (RR=1.21, 95% CI: 1.04-1.42). All-cause mortality was significantly lower than with placebo (RR=0.40, 95% CI: 0.28-0.57) but was similar to ESA (RR=0.89, 95% CI: 0.57-1.37). Subgroup analyses for the primary outcome by etiology and prior ESA use were not consistent with the main findings.
Conclusions: Roxadustat demonstrated a SAE profile generally comparable to that of ESA, with no significant differences in cardiac SAEs, serious infections, azotemia, hypertension, or pneumonia. Hyperkalemia was more frequent compared with placebo, and withdrawals due to adverse events were more frequent compared with ESA. TEAEs leading to death were similar to ESA but higher than with placebo, whereas all-cause mortality was lower than with placebo and comparable to ESA. Taken together, current evidence supports the overall non-inferiority of roxadustat to ESA in terms of safety.

Keywords: Roxadustat, iron deficiency anemia, chronic kidney disease, hiperkalemi, meta-analysis

Anemili Hastalarda Roksadustat’ın Güvenlilik Profili: 21 RCT’nin Meta-Analizi

Amaç: Roxadustat, kronik böbrek hastalığına bağlı aneminin tedavisinde kullanılan oral bir hipoksi ile indüklenebilir faktör prolil hidroksilaz inhibitörüdür. Bu çalışmada, randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ) meta-analizi ile roksadustatın güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilini değerlendirmeyi amaçladık.
Yöntemler: Cochrane CENTRAL, Ovid Medline R, PubMed ve Web of Science veri tabanlarında 1 Ocak 2025 tarihine kadar sistematik literatür taraması yapıldı. Roksadustat ile kontrol gruplarını karşılaştıran RKÇ’ler dahil edildi. Ters varyans ağırlıklı rastgele etki modeli kullanıldı. Birincil sonlanım noktası, herhangi bir ciddi tedaviyle ilişkili advers olay (TEAE) riskiydi. Alt grup analizleri etiyoloji, kontrol grubu ve geçmişte eritropoez uyarıcı ajan (ESA) kullanımı temelli yapıldı.
Bulgular: Toplam 11,686 hastayı içeren 21 RKÇ dahil edildi. Roksadustat, plasebo [risk oranı (RR)=1,37, %95 güven aralığı (GA): 0,79-2,37] veya ESA (RR=1,05, %95 GA: 0,99-1,10) ile karşılaştırıldığında herhangi bir ciddi TEAE riskinde artış göstermedi. Benzer şekilde, kardiyak ciddi advers olaylar ESA (RR=1,11, %95 GA: 0,75-1,12) veya plasebo (RR=1,11, %95 GA: 0,92-1,35) ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılık göstermedi. Hiperkalemi plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha yüksekti (RR=1,25, %95 GA: 1,02-1,53), ancak ESA ile karşılaştırıldığında farklı değildi (RR=1,03, %95 GA: 0,77-1,36). ESA’ya kıyasla ciddi enfeksiyonlar (RR=0,74, %95 GA: 0,21-2,59), azotemi (RR=0,96, %95 GA: 0,46-2,00), hipertansiyon (RR=1,06, %95 GA: 0,93-1,21) veya pnömoni (RR=0,96, %95 GA: 0,81-1,14) açısından anlamlı fark gözlenmedi. Advers olaylara bağlı tedavi kesilmesi ESA’ya göre anlamlı olarak yüksekti (RR=2,11, %95 GA: 1,59-2,79). Ölüme yol açan TEAE’ler ESA ile benzerdi (RR=0,98, %95 GA: 0,85-1,13), ancak plaseboya göre yüksekti (RR=1,21, %95 GA: 1,04-1,42). Tüm nedenlere bağlı mortalite plaseboya (RR=0,40, %95 GA: 0,28-0,57) kıyasla daha düşüktü, ancak ESA (RR=0,89, %95 GA: 0,57-1,37) ile karşılaştırıldığında farklı değildi. Birincil sonlanım noktası, etiyoloji ve geçmişte ESA kullanımına göre alt grup analizleri ile değerlendirildiğinde esas analizden farklılıklar tespit edildi.
Sonuçlar: Roksadustat, ESA ile karşılaştırıldığında genel olarak benzer ciddi advers olay profili göstermiş olup, kardiyak SAEs, ciddi enfeksiyonlar, azotemi, hipertansiyon veya pnömoni açısından anlamlı fark saptanmamıştır. Hiperkalemi plaseboya kıyasla daha yüksek Sonuçlar: Roksadustat, ESA ile karşılaştırıldığında genel olarak benzer ciddi advers olay profili göstermiş olup, kardiyak SAEs, ciddi enfeksiyonlar, azotemi, hipertansiyon veya pnömoni açısından anlamlı fark saptanmamıştır. Hiperkalemi plaseboya kıyasla daha yüksek bulunmuş ve advers olaylara bağlı tedavi kesilmesi ESA’ya kıyasla artmıştır. Ölüme yol açan TEAE’ler ESA ile benzer, plaseboya göre ise daha yüksektir. Tüm nedenlere bağlı mortalite plaseboya göre daha düşük olup ESA’ya benzemektedir. Genel olarak mevcut kanıtlar, güvenlilik açısından roksadustatın ESA’ya karşı non-inferior olduğunu desteklemektedir.

Anahtar Kelimeler: Roksadustat, demir eksikliği anemisi, kronik böbrek hastalığı, hiperkalemi, meta-analiz